Hvad man skal vide om klorokin og andre 'lovende' Coronavirus-behandlinger


Der foregår mildt sagt meget her.

Getty / anilyanik / Morgan Johnson

Som epidemiolog kan jeg fortælle dig førstehånds, at utallige eksperter arbejder hårdt på at forstå det nye coronavirus - og hvordan vi kan slå det. Dette inkluderer udvikling af coronavirusbehandlinger, der kan målrette mod denne dødbringende og udbredte virusstamme. Vi ved, at en COVID-19-vaccine sandsynligvis ikke kommer i den nærmeste fremtid, så i mellemtiden har mange mennesker sat sig på lægemidler, der kan arbejde for at behandle COVID-19.

Nogle af disse lægemidler får allerede opmærksomhed som “lovende” COVID-19-behandlinger. Men hvad betyder det nøjagtigt, og hvilke behandlinger kan vi forvente for den nye coronavirus sygdom? Jeg talte med Timothy Sheahan, ph.d., assisterende professor i epidemiologi ved University of North Carolina Gillings School of Global Public Health, og Matthew Frieman, Ph.D., lektor i mikrobiologi og immunologi ved University of Maryland School medicin, for at finde ud af det.

Lad os dog først tale om den "lovende" betegnelse. Vi er alle håbefulde på, at eksperter kan finde en eller anden måde (eller mange måder) til at kontrollere denne pandemi hurtigst muligt. Det giver mening at se ordet lovende i rapporter om nye coronavirus-behandlinger kan begynde at få dig til at håbe på det bedste. Sandheden er, at mens eksperter er at gøre deres bedste og kalde et lægemiddel "lovende" betyder ikke nødvendigvis, at det næsten er klar til at rulle ud til patienter, eller endda at det er blevet testet grundigt på mennesker. Når det kommer til "lovende" COVID-19-behandlinger, ser vi et par forskellige muligheder: Nogle er nye lægemidler, der stadig er under udvikling, men har vist succes i tests som cellekulturer og dyremodeller, og andre er lægemidler, der allerede er godkendt til andre tilstande og bruges på COVID-19-patienter på hospitaler på en off-label måde med en vis succes. Selvom begge disse typer af udvikling bestemt kan være lovende, kan vi endnu ikke erklære, at vi officielt har en COVID-19-behandling.

Hvad går der i at skabe antivirale lægemidler?

Selvom det varierer afhængigt af situationen, er antivirale lægemidler (som behandler virusinfektioner) generelt sværere at udvikle end antibiotika (som behandler bakterielle infektioner). (Vi vil fokusere på antivirale lægemidler i forbindelse med denne artikel, da SARS-CoV-2 er en virus, og selvom læger undersøger mange andre typer behandlinger for COVID-19, har antivirale stoffer genereret nogle af de største samtale.)

Frieman bemærker, at en stor del af dette skyldes forskellene i, hvordan de fleste bakterier replikerer versus hvordan vira gør. ”Bakterier har været lettere at målrette mod, fordi de har strukturer og proteiner, der er helt forskellige fra humane celler, så der kan fremstilles lægemidler, der er specifikke for bakterier og generelt ikke er giftige for mennesker,” fortæller han SELV. "For vira bruger de mange proteiner i vores celler til at replikere, så hvis vi fremstiller lægemidler, der er målrettet mod disse proteiner, vil det også påvirke vores egne proteiner." Dette betyder, at det er sværere at finde stoffer, der vil målrette mod virussen uden at være skadelig for den person, der har infektionen.

Hvad mere er, eksperter, der arbejder på antivirale lægemidler, prøver ofte at skabe "bredspektrede" versioner af stoffet, forklarer Sheahan. ”I stedet for at udvikle et lægemiddel til en bug, forsøger vi at udvikle et lægemiddel til mange bugs,” siger han. Forskere kan gøre dette ved at målrette mod dele af forskellige vira, der er mest ens, som de proteiner, de bruger til at fremstille nye kopier af deres ribonukleiske (RNA) genomer, hvilket er, hvordan nogle vira (som SARS-CoV-2, som forårsager den nye coronavirus sygdom) reproducerer og forårsager infektion. Dette kan være virkelig nyttigt, når en læge skal straks begynde at behandle en patient, der ser ud til at have en virus, men lægen ved endnu ikke den nøjagtige skyldige. Det kan også være nyttigt, når en virus tilsyneladende kommer ud af ingenting som SARS-CoV-2 gjorde.

Tænk på, hvordan der er nogle antibiotika, der kan bruges mod mange forskellige typer bakterier. Hvis en læge endnu ikke ved, hvilken type organisme der forårsager en infektion, men har mistanke om, at den er bakteriel, kan de starte en patient på et "bredspektret" antibiotikum, der virker mod flere typer bakterier. Derefter, efter flere test, kan de senere erstatte det med et antibiotikum, der dræber et smallere spektrum af organismer for at undgå at skabe flere antibiotikaresistente bakterier. Dette gør det muligt for en læge at begynde at behandle en infektion så hurtigt som muligt. Desværre har vi ikke en tilstrækkelig bredspektret behandlingsmulighed for vira.

Vi gør har nogle antivirale midler, der kan behandle et par forskellige typer vira, som acyclovir, der er målrettet mod flere forskellige vira i herpesfamilien. Men selv det stof virker ikke for alle typer herpesvirus. "Det er svært at finde stoffer, der virker mod en enkelt virus," siger Sheahan. ”At prøve at finde stoffer, der virker mod mere end en virus, er endnu sværere. Tænk over det på denne måde: Mennesker kommer i alle former og størrelser. At udvikle bredspektrede lægemidler er som at prøve at skabe en enkelt skjorte, der passer perfekt til mange mænd og kvinder uden ændringer. ” Og mens vi er heldige, at mange vira, der gør folk syge, normalt ikke forårsager alvorlig skade (som andre koronavirus, der forårsager forkølelse), kan det også betyde, at der ikke er meget incitament til at investere i medicin til disse virale familier.

Hvor er vi med hensyn til at finde en ny koronavirusbehandling?

Sheahan bemærker, at mange af de potentielle COVID-19-behandlinger, der undersøges lige nu, er "genbrugte" lægemidler, hvilket betyder dem, der allerede er anset for sikre til behandling af andre vira eller tilstande hos mennesker, men endnu ikke er testet grundigt for at se, om de arbejder på den nye coronavirus. Selvom vi allerede ved, at disse genbrugte stoffer er relativt sikre (dog ikke uden potentielt alvorlige bivirkninger), kan det kun bestemmes ved test, om de fungerer som COVID-19-behandlinger. (Den pludselige efterspørgsel efter nogle af disse stoffer har også ført til mangel, der kan gøre det svært for folk at have nok medicin til at håndtere forskellige kroniske tilstande.)

Processen til test af stoffer ligner meget den, eksperter bruger til at teste vacciner for sikkerhed og effektivitet, som jeg tidligere skrev om for Fitlifeart. Den største forskel er, at når det kommer til stoffer, er der et ekstra tidligt skridt: at teste lægemidlet i en cellekultur (grundlæggende teste det i en petriskål). Derefter kommer dyreforsøg med henblik på sikkerhed og effektivitet og menneskelig test for de samme mål.

"Succes" med hensyn til COVID-19-lægemiddeltest kan have et par forskellige målinger, bemærker Frieman. Den ene er, om folk fysisk forbedrer behandlingen. Bruger de mindre supplerende ilt? Er lungerne klarere? Ånder de lettere? Er deres andre symptomer mindsket? Forskere kan også se på, om de personer, der modtager stoffet, er mere tilbøjelige til at have faldende virusniveauer i en hurtigere periode end folk, der ikke modtager stoffet. Døden er et andet forskningsendepunkt. Er det mere sandsynligt, at de på stoffet overlever?

Med alt dette i tankerne er her hvad man skal vide om nogle af de mest diskuterede potentielle COVID-19 antivirale behandlinger.

Chloroquin og hydroxychloroquin er oprindeligt blevet brugt som lægemidler mod malaria.

Du har måske hørt mest snak om disse lægemidler som “lovende” COVID-19-behandlinger, men mange forskere er usikre på, hvor godt chloroquin og hydroxychloroquin (en afledt form af chloroquin) virkelig kan behandle denne sygdom - og hvor meget skade de kan forårsage i processen.

Præsident Trump er gået på rekordet til støtte for hydroxychloroquin som en COVID-19-behandling, og den franske præsident Macrons besøg hos en læge, der undersøger en lægemiddelcocktail ved hjælp af hydroxychloroquin, zink og antibiotikumet azithromycin som en mulig COVID-19-behandling udløste endda mere interesse. Nogle læger har rapporteret anekdotisk succes ved hjælp af hydroxychloroquin (eller en lægemiddelkombination inklusive det) på COVID-19-patienter.Selv nogle teknikere fra Silicon Valley sprang på vognen og twitrede om stoffet, herunder Tesla-grundlægger Elon Musk, som den 16. marts twitrede, at behandling med klorokin var ”måske værd at overveje” for COVID-19. Et klinisk forsøg med hydroxychloroquin til voksne indlagt med COVID-19, udført af National Heart, Lung and Blood Institute, pågår ved Vanderbilt University Medical Center.

Chloroquin og hydroxychloroquin er blevet brugt i mange år som lægemidler mod malaria (blandt andre anvendelser), men der er interesse for deres potentielle antivirale evner, forklarer Frieman og tilføjer, at han selv har udført noget eksperimentelt arbejde med dette. Ifølge Frieman ser disse lægemidler ud til at “hæmme flere veje i celler, der påvirker indtrængen af ​​vira [og] hvordan vira bruger dele af cellen til at replikere, og det har også vist sig, at de påvirker værtens immunrespons på en række forskellige måder. ”

Med det i tankerne er det fornuftigt, at disse har været blandt de lægemidler, der testes som COVID-19-behandlinger. Men Frieman advarer om, at forskningen indtil videre har vist blandede resultater, og at disse lægemidler "kan være meget giftige, hvis [du tager] højere end ordinerede doser."

Sheahan er enig og bemærker, at han hidtil har set modstridende resultater i kliniske forsøg i andre lande. En nylig lille undersøgelse fra Frankrig sagde, at hydroxychloroquin var "signifikant associeret" med en reduceret eller endda forsvundet viral belastning hos mennesker med COVID-19, især når det blev brugt sammen med azithromycin, men det var ikke et randomiseret forsøg og samfundet, der udgav tidsskriftet hvor undersøgelsen optrådte senere bemærkede, at manuskriptet ikke opfyldte deres forventede standard. En lille undersøgelse af klorokin i Brasilien blev for nylig stoppet, fordi nogle deltagere udviklede uregelmæssige hjertefrekvenser efter at have taget højere doser af lægemidlet, hvilket satte dem i højere risiko for potentielt dødelige komplikationer. (Uregelmæssig hjerterytme er en kendt bivirkning af medicinen.)

”Jeg ville blive overrasket, hvis dette bliver vores magiske kugle,” siger Sheahan. "Vi er virkelig nødt til at vente og se, hvad dataene siger fra forsøgene."

Lopinavir-ritonavir bruges normalt til behandling af HIV.

Brummen omkring dette lægemiddel kom fra et par tidligere undersøgelser med andre coronavirus og fra den måde, lopinavir normalt bruges på, hvilket er som en proteasehæmmer af HIV, en anden RNA-virus. (Protease er en type enzym, der opdeler proteiner, så en virus kan reproducere; en RNA-virus som SARS-CoV-2 eller HIV bruger sit ribonukleiske genetiske materiale til at formere sig. Ritonavir tilsættes for at hjælpe kroppen med at behandle lopinavir.)

Desværre er der virkelig ingen solide videnskabelige beviser for, at dette er den nye koronavirusbehandling, vi har ventet på.

Tidligere forsøg antyder, at en kombination af lopinavir og et andet antiviralt lægemiddel, ribavirin, kan mindske replikationen af ​​den originale SARS-virus i en petriskål. De foreslår også, at blandingen af ​​lopinavir-ritonavir kan reducere viral belastning hos mennesker med SARS og muligvis hjælpe med at gøre deres symptomer mindre intense. Lopinavir har også vist effektivitet til hæmning af MERS-infektion (en anden alvorlig coronavirus sygdom) i cellekulturstest, og flere tests viste, at MERS-inficerede dyr klarede sig bedre på lopinavir-ritonavir end dyr behandlet med andre lægemidler. Men fordi de menneskelige forsøg normalt har været små (en var endda en sagsrapport fra en enkelt patient med MERS) og undertiden inkluderet ribavirin, er der endnu ikke enighed om, hvor vellykket lopinavir-ritonavir virkelig er for forskellige coronavirus.

For nylig blev denne lægemiddelkombination brugt i et klinisk forsøg offentliggjort i New England Journal of Medicine til behandling af 199 personer diagnosticeret med svær COVID-19 i Kina. Efter at have set på resultaterne af patienter, der modtog standardpleje versus dem, der også fik lopinavir-ritonavir oven på standardpleje, fandt forskerne ingen signifikant fordel ved at inkludere lægemiddelkombinationen. Andre forsøg er i gang.

Problemet her kan være, at proteinerne i HIV og i SARS-CoV-2 bare er for forskellige til, at lægemiddelkombinationen kan være effektiv mod begge vira. ”Et problem med denne tilgang er, at disse lægemidler ofte udvikles til at være meget specifikke og stærke mod en bestemt virus,” siger Sheahan. ”Lopinavir målretter for eksempel et HIV-protein kaldet protease. Mens [SARS-CoV-2] også bærer en protease, er den helt anderledes end hiv. ”

Remdesivir blev oprindeligt udviklet til behandling af ebola.

Ligesom lopinavir er remdesivir et andet lægemiddel, der blev udviklet til behandling af en RNA-virus: Ebola. Remdesivir er en nukleotidanalog, hvilket er en fancy måde at sige, at den indsætter sig i virusets RNA i stedet for et almindeligt nukleotid (molekyle i nukleinsyre). Dette forhindrer virus i at replikere. Remdesivir har vist en vis succes, når den blev testet i primater inficeret med MERS, hvilket hjalp med at skabe interesse for, hvordan det kunne virke mod SARS-CoV-2. Det er i øjeblikket i et menneskeligt klinisk forsøg af National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) ved University of Nebraska Medical Center.

Remdesivir er et af to bredspektrede antivirale lægemidler, som Sheahans forskningsgruppe har arbejdet med i over fem år. I et opmuntrende tidligt trin har de fundet ud af, at stoffet fungerer godt i cellekulturer og i musemodeller af forskellige typer coronavirusinfektioner, herunder SARS-CoV-2, siger Sheahan. Men de skal stadig se om succes i laboratoriet oversættes til succes hos mennesker med COVID-19.

En nylig artikel offentliggjort i Det New England Journal of Medicine analyserede data fra 53 patienter med svær COVID-19, der fik mindst en dosis remdesivir, idet de fandt, at 68% viste forbedring med hensyn til, hvor meget iltstøtte de havde brug for. Men undersøgelsen manglede en kontrolgruppe og blev også finansieret af Gilead Sciences, det firma, der fremstiller remdesivir. Under alle omstændigheder er det nødvendigt med mere omfattende undersøgelser på mennesker, før vi kan sige, at dette er den bedste (eller endda en effektive) COVID-19-lægemiddelbehandling.

EIDD-2801 blev oprindeligt udviklet som et potentielt bredspektret antiviralt middel.

Dette er den anden bredspektrede antivirale faktor i fokus for Sheahans forskningsindsats, siger han. EIDD-2801 svarer til remdesivir, fordi det interfererer med viral replikation. Men hvor remdesivir stopper replikering, introducerer EIDD-2801 fejl i virussen, når den kopierer sig selv, forklarer Sheahan. Disse mutationer betyder, at virussen ikke længere kan replikere i celler.

En nylig undersøgelse ledet af Sheahan viste, at EIDD-2801 hæmmede SARS-CoV-2, SARS og MERS-vækst i humane lungecellekulturer, og også at mus med både MERS og SARS havde reduceret viral belastning og bedre lungefunktion efter behandling med EIDD -2801. EIDD-2801 har også en fordel i forhold til remdesivir: Det kan tages i pilleform, forklarer Sheahan, mens remdesivir skal administreres intravenøst. Menneskelige kliniske forsøg er planlagt i USA og Storbritannien, siger Sheahan.

Hvis og når vi har en solid behandling, er vi stadig nødt til at være forsigtige og lytte til eksperterne.

Frieman er bekymret over overflod af unøjagtige oplysninger om disse potentielle terapier online, især fra kilder, der ikke er læger eller forskere. ”De behandlinger, du læser om online og hører fra venner, kan være virkelig farlige. Få din lægehjælp fra ægte læger og pålidelige kilder, ”siger han. Og selvom nogle af disse eksperimentelle stoffer ender med at fungere godt, advarer han om, at forhindring af COVID-19-transmission stadig er af største betydning. ”Det bedste, vi kan gøre, er at holde os sunde og holde os ude af hospitalet, så der er færre mennesker, der bliver syge, færre sundhedspersonale, der håndterer patienter, og et sikrere miljø for de mennesker, der virkelig har brug for hjælp,” siger han.

Selvom der er et forståeligt fokus på lægemiddelbehandling lige nu, tænker Sheahan allerede på fremtiden, og hvordan det, vi lærer om SARS-CoV-2, kan oversættes til forberedelse til et potentielt SARS-CoV-3. Selvom vi ikke har nogen idé om, hvordan en anden coronavirusepidemi ville se ud, efter at have set tre siden 2003, er det sandsynligt, at vi vil se en anden på et tidspunkt.

”Jeg tror, ​​at pandemien vil starte masser af spændende forskning,” siger Sheahan. ”Pharma og bioteknologi kan se værdien i at udvikle bredspektrede antivirale stoffer som en del af pandemisk beredskab. Vi var ikke forberedt på dette. Forhåbentlig næste gang har vi flere våben i vores arsenal til at stoppe et udbrud i dets spor, før det bliver en pandemi. ”

Situationen med coronavirus udvikler sig hurtigt. Rådgivningen og informationen i denne historie er nøjagtig med hensyn til pressetid, men det er muligt, at nogle datapunkter og anbefalinger er ændret siden offentliggørelsen. Vi opfordrer læserne til at holde sig ajour med nyheder og anbefalinger til deres samfund ved at kontakte deres lokale folkesundhedsafdeling.